키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T 세포)는 면역 치료에 사용하기 위해 치료되는 T 세포 수용체를 만들기 위해 유전적으로 조작된 T 세포이다. 키메라 항원 수용체(CAR, 키메라 면역 수용체, 키메라 T 세포 수용체, 인공 T 세포 수용체)는 T 세포에 특정 단백질을 표적으로 하는 새로운 기능을 부여하기 위해 조작된 수용체 단백질이다. 이 수용체는 종양이 표현하는 항원을 인식하는 항체의 SCF 부위와 T 세포 활동 신호 캐스케이드를 담당하는 CD 3z 부위를 결합하기 때문에 키메라의 특성이 있다.
키메라 항원 수용체의 개념은 1989년 이스라엘의 에샤하르 박사에 의해 처음 잉태되었고 T-body라고 명명되었다. 이전과 같이 단일 사슬 구조 대신에 면역글로불린 증쇄(VA)와 경쇄(VA)의 항원 결합 부위를 T 세포 수용체의 알파 사슬(C α)과 베타 사슬(C β)의 불변 부위와 각각 결합하는 형태로 설계하고, 4개의 벡터(22)인 VHC α를 생성하였다. VLC β 또는 VHC β와 VLC α의 조합은 두 벡터를 동시에 변환하여 표현하고, VA와 VA를 링커에 연결하여 현재와 같은 단일체인 키메릭 수용체를 개발하여 구조를 단순화하고 효율성을 향상한다.
키메라 항원 수용체는 외부 도메인, 막 도메인 및 내부 도메인으로 구성된 세 영역으로 구성됩니다. 외부 영역은 신호 펩타이드의 말단에서의 간격 영역과 항원 인지 영역으로 구성된다. 신호 펩타이드의 역할은 수송과 처리를 담당하는 소포체로 직접 전달하기 위한 번역 후 초기 단백질의 표시 역할을 하며, 항원 인지 부위인 SCF는 링커를 통해 면역글로불린의 중경쇄의 가변 영역을 만드는 형태로, 스페이서는 SCF와 막 횡단 영역(SCF)에 사용된다. 막 전이 영역을 결합함으로써 길이와 서열에 따라 이동하는 결합 영역이 다르며, 항생제 결합 및 T 세포 증식에 관여한다. 막 도메인은 소수성 알파나 레이 구조로 구성되어 있으며 수용체 안정화에 이바지하는 것으로 알려졌습니다. 현재 CD28 막 도메인이 가장 많이 가지고 있지 않은 수용체로서 안정한 수용체로 알려졌습니다.
내부 도메인은 수용체에서 기능적인 역할을 한다; 기본 요소는 CD3로, 하위 신호 전달에 역할을 하는 면역 세포의 활성화를 담당하는 ITAM(면역 수용체 타이로신 기반 활성화 모티프)의 일부다. 키메라 항원 수용체의 진화는 활성화 신호를 세포로 전달하는 내부 도메인의 구성으로 진화된다. 1989년대 키메라 항원 수용체의 초기 단계부터 키메라 항원 수용체는 내부 도메인 구조에 따라 4세대로 발전했다.
1세대에서는 보조 자극 도메인이 없는 CD3만 존재하며, T 세포가 충분히 활성화될 수 없다는 단점이 있다. 또한, IL-2를 인위적으로 주입하는 효과는 인터루킨-2(IL-2)를 생산할 수 없어서 T 세포의 성장과 지속성을 증가시키는 것으로 보고되었다. 이러한 단점을 보완하기 위해 T 세포 수용체로부터 보조 자극 분자를 추가하여 T 세포의 성장과 지속성을 증가시키기 위해 2세대가 발전합니다.
2세대 키메라 항원 수용체는 보조 자극 분자를 추가로 도입한 형태로 이러한 증식과 세포 독성 및 지속적 반응성과 T 세포의 생존에 영향을 미칠 것이다. 보조 자극 분자로서 CD28 또는 CD137(4-1BB 및 CD134(OX40)가 존재한다. CD28에 개시된 보조 자극 분자는 림프구 성장 및 생존의 조절을 담당하며 기억 기능과도 관련이 있는 것으로 알려졌습니다. CD134는 세포 증식에 관여하는 유전자로서 면역세포 돌을 활성화하는 사이토킨인 인터루킨-2(IL-2)의 생산을 강화하는 역할을 하는 것으로 알려졌다. CD137 분자는 T 세포의 신호 전달을 유지하는 데 이바지하며 세포 독성 T 림프구의 생존율과 기억 기능에 중요한 역할을 합니다. CD 3z계 보조 자극 분자 CD28 또는 CD134(4-1BB) CD137(OX40)이 하나하나 추가된 형태인 경우,
3세대 키메라 항원 수용체 3세대 키메라 항원 수용체는 CD3-CD28-OX40 또는 CD3-CD28-4-1BB를 구성하는 형태로, 두 개의 보조 자극 도메인을 동시에 발현하여 사이토카인 생산과 암세포 파괴 능력을 증가시킨다.
4세대 키메라 항원 수용체 4세대 키메라 항원 수용체는 T세포 매개 살상(TRUCK)이라고 불리는 2세대를 기준으로 인터루킨-12를 첨가하여 생산된다.TrUCK는 T 세포의 활성을 증가시키고 선천성 면역 세포를 동시에 끌어당기고 활성화할 수 있는 수용체의 한 형태이며 바이러스 i와 관련된 질병 및 자가 면역 질환에도 사용될 수 있습니다.